Μια νέα επιστημονική μελέτη με τίτλο «Σοβαρές ανεπιθύμητες παρενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος μετά τον εμβολιασμό με mRNA σε τυχαιοποιημένες δοκιμές» μας παρέχει τα εγκυτότερα στοιχεία που αφορούν την ασφάλεια των εμβολίων mRNA Covid. Για τα περισσότερα εμβόλια κοινής χρήσης, τα οφέλη υπερτερούν κατά πολύ των κινδύνων, αλλά αυτό μπορεί να μην ισχύει για τα εμβόλια mRNA για τον covid, σύμφωνα με αυτή τη μελέτη του Joseph Fraiman και των συνεργατών του. Εξαρτάται από την ηλικία και το ιατρικό ιστορικό σας.
Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή είναι το «χρυσό πρότυπο» για τα επιστημονικά δεδομένα. Όταν οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν τα mRNA εμβόλια της Pfizer και της Moderna για επείγουσα χρήση τον Δεκέμβριο του 2020, δύο τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι τα εμβόλια μείωναν τη συμπτωματική λοίμωξη από Covid κατά πάνω από 90%, κατά τους πρώτους μήνες μετά τη δεύτερη δόση.
Η Pfizer και η Moderna δεν σχεδίασαν τις δοκιμές για να αξιολογήσουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα, ούτε για να αξιολογήσουν τα πιο σημαντικά ζητούμενα, που είναι η πρόληψης της νοσηλείας, του θανάτου, ή της μετάδοσης.
Οι τυχαιοποιημένες δοκιμές συνέλεξαν δεδομένα ανεπιθύμητων παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας ήπιων συμπτωμάτων (όπως πυρετός) και πιο σοβαρών συμβάντων που απαιτούν νοσηλεία ή οδηγούν σε θάνατο. Τα περισσότερα εμβόλια προκαλούν ορισμένες ήπιες ανεπιθύμητες παρενέργειες σε μερικούς ανθρώπους, και υπήρξαν πολύ περισσότερες τέτοιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά τα εμβόλια mRNA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).
Αυτό είναι μεν κάτι ενοχλητικό, αλλά δεν αποτελεί σημαντικό ζήτημα. Ενδιαφερόμαστε για τον σοβαρό αντίκτυπο στην υγεία. Το βασικό ερώτημα είναι εάν η αποτελεσματικότητα του εμβολίου υπερτερεί των κινδύνων σοβαρών ανεπιθύμητων παρενεργειών.
Η μελέτη Fraiman χρησιμοποιεί δεδομένα από τις ίδιες τυχαιοποιημένες δοκιμές που χρηματοδοτήθηκαν από την Pfizer και τη Moderna, οι οποίες παρουσιάστηκαν στον FDA για την έγκριση των εμβολίων, αλλά με δύο καινοτομίες που παρέχουν πρόσθετες πληροφορίες.
Πρώτον, η μελέτη συγκεντρώνει δεδομένα και από τα δύο εμβόλια τύπου mRNA για να αυξήσει το μέγεθος του δείγματος, γεγονός που μειώνει το μέγεθος των διαστημάτων εμπιστοσύνης (CI) και την αβεβαιότητα σχετικά με τις εκτιμώμενες βλάβες στην υγεία.
Δεύτερον, η μελέτη εστιάζει μόνο στα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ευλόγως οφείλονται στα εμβόλια. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα όπως τραύματα από πυροβολισμό, αυτοκτονίες, δαγκώματα ζώων, κατάγματα ποδιών και τραυματισμοί στην πλάτη είναι απίθανο να οφείλονται σε εμβόλιο, και ο καρκίνος είναι απίθανο να οφείλεται σε εμβόλιο μέσα σε λίγους μόνο μήνες μετά τον εμβολιασμό. Με την αφαίρεση αυτού του είδους τυχαίου «θορύβου», αυξάνεται η ικανότητα (στατιστική ισχύς) ανίχνευσης γνήσιων προβλημάτων. Εάν δεν υφίσταται υπερβολικός κίνδυνος, τα μικρότερα «διαστήματα εμπιστοσύνης» ενισχύουν την εμπιστοσύνη στην ασφάλεια των εμβολίων.
Η ταξινόμηση των ανεπιθύμητων παρενεργειών στα δύο υποσύνολα δεν είναι μια εύκολη εργασία, αλλά ο Fraiman και οι συνεργάτες του κάνουν εξαιρετική δουλειά, ώστε να αποφύγουν κάποια ενδεχόμενη μεροληψία. Βασίζονται στους προκαθορισμένους ορισμούς της Brighton Collaboration για τις «ανεπιθύμητες παρενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος» (AESI). Η Brighton Collaboration ιδρύθηκε το 2000 και έχει εμπειρία δύο δεκαετιών χρησιμοποιώντας αυστηρά επιστημονικά κριτήρια για τον καθορισμό των κλινικών αποτελεσμάτων για τις μελέτες ασφάλειας εμβολίων.
Επιπλέον, ο Fraiman και οι συνεργάτες του κατέστησαν «τυφλή» τη διαδικασία κατά την οποία ταξινόμησαν τα κλινικά συμβάντα ως AESI. Οι κριτές δεν γνώριζαν εάν το άτομο είχε λάβει το εμβόλιο ή το εικονικό φάρμακο. Ως εκ τούτου, οποιαδήποτε κριτική για το λεγόμενο p-hacking (σ.σ. φαινόμενο μεροληψίας) είναι αβάσιμη.
Λοιπόν, ποια είναι τα αποτελέσματα; Υπήρξαν 139 περιπτώσεις AESI μεταξύ των 33.986 ατόμων που εμβολιάστηκαν, μία για κάθε 244 άτομα. Αυτό μπορεί να ακούγεται κακό, αλλά αυτοί οι αριθμοί δεν σημαίνουν τίποτα χωρίς την σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου. Υπήρξαν 97 AESI μεταξύ των 33.951 ατόμων που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Ο συνδυασμός αυτών των αριθμών συνεπάγεται 12,5 περιπτώσεις AESI που προκαλούνται από το εμβόλιο για κάθε 10.000 εμβολιαζόμενους, με ένα διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 95%, από 2,1 έως 22,9 ανά 10.000 άτομα. Για να το εκφράσουμε διαφορετικά, υπάρχει μία επιπρόσθετη περίπτωση AESI για κάθε 800 άτομα που εμβολιάζονται (95% CI: 437-4762).
Αυτό είναι πολύ υψηλό ποσοστό για ένα εμβόλιο. Κανένα άλλο εμβόλιο στην αγορά δεν το πλησιάζει.
Οι αριθμοί για τα εμβόλια Pfizer και Moderna είναι 10 και 15 επιπρόσθετα συμβάντα ανά 10.000 άτομα, αντίστοιχα, επομένως και τα δύο εμβόλια συνέβαλαν στο ευρεθέν αποτέλεσμα. Οι αριθμοί είναι αρκετά παρόμοιοι, ώστε δεν μπορούμε να πούμε με σιγουριά ότι το ένα είναι πιο ασφαλές από το άλλο. Τα περισσότερα επιπρόσθετα περιστατικά AESI ήταν διαταραχές πήξης του αίματος. Για το εμβόλιο Pfizer, υπήρξε επίσης ένα πλεόνασμα καρδιαγγειακών AESI.
Μολονότι αυτά τα αποτελέσματα σχετικά με την ασφάλεια είναι ανησυχητικά, δεν πρέπει να ξεχνάμε την άλλη πλευρά της εξίσωσης. Δυστυχώς, η μελέτη δεν υπολογίζει τις σύνθετες εκτιμήσεις που περιελάμβαναν και τη μείωση των σοβαρών λοιμώξεων από Covid, ωστόσο διαθέτουμε τέτοιες εκτιμήσεις για τη θνησιμότητα.
Η Δρ. Christine Benn και οι συνεργάτες της υπολόγισαν μια συνδυαστική εκτίμηση της επίδρασης του εμβολιασμού στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες χρησιμοποιώντας τα ίδια τυχαιοποιημένα δεδομένα κλινικών δοκιμών με του Fraiman και των συνεργατών του. Δεν εντόπισαν κάποια μείωση της θνησιμότητας για τα εμβόλια mRNA (σχετικός κίνδυνος 1,03, με 95% CI: 0,63-1,71).
Ένας σημαντικός περιορισμός των μελετών του Fraiman και της Benn είναι ότι δεν διακρίνουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες ανά ηλικία, συννοσηρότητες, ή ιατρικό ιστορικό. Δεν είναι δικό τους λάθος. Η Pfizer και η Moderna δεν έχουν δημοσιεύσει αυτές τις πληροφορίες, επομένως οι εξωτερικοί ερευνητές δεν έχουν πρόσβαση σε αυτές.
Γνωρίζουμε ότι τα οφέλη του εμβολίου δεν κατανέμονται εξίσου μεταξύ των ανθρώπων, καθώς η θνησιμότητα από τον Covid είναι πάνω από χίλιες φορές υψηλότερη στους ηλικιωμένους. Έτσι, οι υπολογισμοί κινδύνου-οφέλους πρέπει να γίνονται χωριστά για διαφορετικές ομάδες του πληθυσμού: με και χωρίς προηγούμενη μόλυνση από τον κορωνοϊό, ανά ηλικία, και για τις δύο πρώτες δόσεις έναντι των ενισχυτικών («αναμνηστικών») δόσεων.
1) Τα άτομα που έχουν αναρρώσει από Covid έχουν φυσική ανοσία που είναι ισχυρότερη από την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. Έτσι, το όφελος του εμβολιασμού είναι –στην καλύτερη περίπτωση– ελάχιστο. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών είναι ίδιος με αυτόν των τυχαιοποιημένων δοκιμών, υπάρχει αρνητική διαφορά κινδύνου-οφέλους. Γιατί υποχρεώνουμε τα άτομα αυτής της ομάδας να εμβολιάζονται; Είναι τόσο ανήθικο όσο και επιζήμιο για τη δημόσια υγεία .
2) Αν και όλοι μπορούν να μολυνθούν, τα παιδιά έχουν μικρό κίνδυνο θνησιμότητας από τον Covid. Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας από τις κλινικές δοκιμές σε παιδιά. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών είναι ίδιος με τους ενήλικες, οι βλάβες υπερτερούν των κινδύνων. Τα παιδιά δεν πρέπει να κάνουν αυτά τα εμβόλια.
3) Οι ηλικιωμένοι άνω των 70 ετών έχουν πολύ υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από τον Covid από τον γενικό πληθυσμό στη μελέτη Fraiman. Εάν ο κίνδυνος ανεπιθύμητων παρενεργειών τους είναι ο ίδιος, τότε τα οφέλη υπερτερούν των βλαβών. Ως εκ τούτου, οι ηλικιωμένοι που δεν είχαν ποτέ Covid και δεν έχουν ακόμη εμβολιαστεί μπορεί να ωφεληθούν από αυτά τα εμβόλια. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε αν τα mRNA εμβόλια (σ.σ. Pfizer και Moderna) είναι καλύτερα από τα εμβόλια Johnson & Johnson και Astra-Zeneca.
4) Δεν είναι σαφές από τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για τους ενήλικες σε παραγωγική ηλικία που δεν έχουν εμβολιαστεί και δεν έχουν ήδη φυσική ανοσία. Αυτό ισχύει τόσο ιστορικά, για τις αρχικές παραλλαγές του covid, όσο και επί του παρόντος, για τις πιο πρόσφατες.
5) Η μελέτη Fraiman αναλύει τα δεδομένα μετά την πρώτη και τη δεύτερη δόση. Τόσο οι κίνδυνοι όσο και τα οφέλη μπορεί να διαφέρουν για τις αναμνηστικές/ενισχυτικές δόσεις, αλλά καμία τυχαιοποιημένη δοκιμή δεν έχει αξιολογήσει σωστά την αντιστάθμιση αυτή.
Αυτά τα αποτελέσματα αφορούν μόνο τα εμβόλια τύπου mRNA, δηλαδή της Pfizer και της Moderna. Ο Fraiman και οι συνεργάτες του δεν ανέλυσαν τα δεδομένα για τα εμβόλια τύπου φορέα αδενοϊού, που διατίθενται στην αγορά από την Johnson & Johnson και την Astra-Zeneca. Η Benn και οι συνεργάτες της διαπίστωσαν ότι μείωσαν τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (RR=0,37, 95% CI:0,19-0,70), αλλά κανείς δεν έχει χρησιμοποιήσει δεδομένα κλινικών δοκιμών για την ανάλυση των περιπτώσεων AESI για αυτά τα εμβόλια.
Είναι κρίσιμης σημασίας ότι οι μελέτες Fraiman και Benn είχαν μια παρακολούθηση (follow up) μόνο μερικών μηνών μετά τη δεύτερη δόση, επειδή η Pfizer και η Moderna, δυστυχώς, τερμάτισαν τις τυχαιοποιημένες δοκιμές τους λίγους μήνες μετά τη λήψη της άδειας χρήσης έκτακτης ανάγκης. Φυσικά, ένα πιο μακροπρόθεσμο όφελος μπορεί να προσφέρει τη βάση για την ανοχή αρνητικών ή ουδέτερων βραχυπρόθεσμων διαφορών κινδύνου-οφέλους. Ωστόσο, κάτι τέτοιο είναι απίθανο, καθώς γνωρίζουμε από μελέτες παρατήρησης ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA επιδεινώνεται λίγους μήνες μετά τη δεύτερη δόση.
Μπορεί επίσης να υπάρχουν μακροχρόνιες ανεπιθύμητες παρενέργειες από τα εμβόλια, τις οποίες δεν γνωρίζουμε ακόμη. Εφόσον οι τυχαιοποιημένες δοκιμές τερματίστηκαν νωρίς, πρέπει να εξετάσουμε τα «δεδομένα παρατήρησης» για να απαντήσουμε σε αυτή την ερώτηση. Τα δημοσίως διαθέσιμα δεδομένα από το Σύστημα Αναφοράς Ανεπιθύμητων Συμβάντων από Εμβόλια είναι χαμηλής ποιότητας, τόσο με υπο-καταγραφές όσο και με υπερ-καταγραφές. Τα καλύτερα δεδομένα παρατήρησης προέρχονται από το Vaccine Safety Datalink του CDC (σ.σ. Kέντρο Ελέγχου Λοιμώξεων των ΗΠΑ) και το Biologics and Effectiveness Safety System του FDA (σ.σ. Οργανισμός Τροφίμων & Φαρμάκων των ΗΠΑ), αλλά έχουν υπάρξει μόνο περιορισμένες αναφορές από αυτά τα συστήματα.
Ο Fraiman και οι συνεργάτες του έχουν προσκομίσει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με τη συνολική ασφάλεια των εμβολίων mRNA. Τα αποτελέσματα είναι ανησυχητικά. Είναι ευθύνη των παρασκευαστριών εταιριών και του FDA να διασφαλίσουν ότι τα οφέλη υπερτερούν των βλαβών στην υγεία. Δεν έχουν καταφέρει να το κάνουν.
***
